Доклад на на Втором Междисциплинарном конгрессе по проблеме рака молочной железы в Берлине, май 2006 г.
Автор:
Борисов В.А.
Одной из наиболее сложных проблем на современном уровне развития медицины является реабилитации онкологических больных после проведенного хирургического лечения, в восстановительном периоде после химиотерапии, а так же лучевой терапии.
Тяжесть состояния больного обусловлена в первую очередь депрессией иммунитета и интоксикацией.
Для реабилитации онкологических больных путем снижения депрессии иммунитета и интоксикации в Центре используются новейшие достижения современной медицины – биохронотерапия и фотодинамическая терапия. Суть метода биохронотерапии заключается в обеспечении синхронизации и модуляции интенсивности физиотерапевтического воздействия (в частности лазерного света) по сигналам от датчиков пульса и дыхания, устанавливаемых на теле пациента. Возможности метода позволяют производить воздействие как в фазах вдоха и систолы, так и в фазе диастолы и выдоха. При вдохе и систоле воздействие происходит в момент кровенаполнения ткани и увеличения энергообеспечения ответных реакций благодаря:
- открытию капилляров над клетками с более высокой чувствительностью (возбудимостью),
- усилению диффузии кислорода и транспорта энергетических метаболитов в эти клетки.
Автоматическая синхронизация лазерных воздействий во время указанных фаз кровенаполнения ткани пациента, в отличие от обычной физиотерапии, не учитывающей биоритмы, стабильно увеличивает биосинтетические восстановительные процессы и, как показала практика, повышает эффективность физиотерапевтических процедур такого назначения.
На экспериментальных моделях доказана эффективность метода биохронотерапии.
Применение этой методики биохронотерапии позволяет существенно расширить показания для проведения фотодинамической терапии (ФДТ).
В методе фотодинамической терапии ФС используются в двух важнейших процессах – в процессе диагностики, в лечебном или реабилитационном процессах.
При диагностике опухолей и метастазов, включая ранние стадии их развития, внутривенно (или иным способом) вводятся небольшие количества препарата. При облучении светом строго определенной длины волны (той же что и в лечебном процессе), накопившийся в опухоли фотосенсибилизатор начинает флуоресцировать. С помощью специального видеоустройства излучение флуоресценции преобразуется в изображение опухоли, которое отображается на экране телевизора или монитора. Этим методом обнаруживаются опухоли размером менее 1 мм. Опухоли таких размеров невозможно определить никаким другим методом. Другой прибор (миниатюрный спектрометр) по излучению флуоресценции позволяет оценить количество ФС в конкретном месте (диаметром порядка 600 мкм) и, следовательно, опухолевых клеток. Наблюдая динамику накопления ФС, врач определяет необходимое время и мощность облучения, требуемое для реабилитации.
Для проведения той или иной процедуры ФДТ препарат вводят внутривенно (или иным способом), либо (для поверхностных локализаций) наносят на опухоль в виде мази или аппликатора.
В настоящее время в мире существует всего несколько препаратов фотосенсибилизаторов для ФДТ.
Препараты первого поколения – Фотогем, Фотофрин, Фотосан, Аласенс.
Препараты первого поколения являются производными гематопорфиринов, разработаны в течение последних 10-ти лет и производятся из крови животных. Препараты разрешены к применению в клинической практике. Лечебный и диагностический эффекты у этих препаратов проявляются при взаимодействии со светом с длиной волны 630-635 нм. Излучение этих длин волн проникает в ткани на глубину до 2 мм, что существенным образом ограничивает возможность воздействия на опухоли более глубоких локализаций. Эти препараты имеют относительно низкий коэффициент накопления в опухолях (1:2) и обладают фототоксичностью (в течение нескольких недель при попадании яркого света на кожу пациента возможны ожоги). Фототоксичность является следствием низкой скорости выведения препаратов из организма.
Новые препараты второго поколения в качестве основного компонента содержат соединение с химическим названием Хлорин е6, проявляющее фотодинамический эффект при взаимодействии со светом с длиной волны 660-665 нм. Это излучение проникает в ткани на глубину 20 мм (по нашим данным существенно глубже), что позволяет применять их для опухолей более глубоких локализаций. Хлорины полностью выводятся из организма в течение нескольких дней, имеют больший коэффициент накопления в опухоли (1:10) и практически не обладают фототоксичностью.
Необходимым фактором повышения эффективности ФДТ, по нашему мнению, может быть автоматический учет фаз изменения кровенаполнения ткани опухоли в ритмах пульса и дыхания пациента и повышение клеточного и гуморального иммунитета пациента на разных сроках реабилитации.
Замечено, что при фотодинамическом воздействии существенно изменяется иммунная реакция организма, что и используется во время реабилитации онкологических больных.
В основе разработанной нами методики лежат общепринятые методики ФДТ, в ходе которой в организм больного внутривенно вводится ФС, который преимущественно накапливается в патологических тканях. Максимум его накопления в опухоли достигается через 2-4 часа. Далее опухоль с помощью специальных медицинских лазеров облучают светом строго определенной длины волны (662 нм) и мощности (1-3 Вт). Здоровые клетки воздействию практически не подвергаются, что чрезвычайно важно при воздействии на больного.
Механизм фотодинамического воздействия на патологические клетки заключается в следующем. Транспорт сенсибилизатора к клетке осуществляется за счет различных компонентов крови, среди которых большое значение имеют комплексы белков с липидами, так называемые липопротеиды низкой плотности. Методами флуоресцентной микроскопии было показано, что сенсибилизаторы первоначально адсорбируются на внешней мембране клетки, в течение нескольких часов проходят через мембрану внутрь клетки и затем адсорбируются на внутренних мембранах органелл, таких, например, как митохондрии.
В результате освещения в клетке начинаются фотохимические процессы, в основе которых лежат два механизма. Реакции первого типа включают процессы, в которых образующаяся активная форма сенсибилизатора непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата.
При втором механизме (тип II) возбужденная молекула сенсибилизатора взаимодействует с кислородом, давая активную синглетную форму кислорода О2 . Последняя обладает значительно большей подвижностью по сравнению с I типом и более активно окисляет внутренние элементы клетки. Механизм по типу II обычно преобладает при ФДТ.
Молекула сенсибилизатора при облучении переходит из основного состояния в синглетное состояние и затем в результате потери части энергии – в долгоживущее триплетное состояние. На стадиях синглетного и частично триплетного состояний сенсибилизатор может участвовать в фотохимических реакциях типа I. При достаточном времени жизни триплетного состояния и энергии, превышающей 94 кДж, возможно образование синглетного кислорода О. В этом случае некроз клетки протекает, в основном, по типу II. Синглетным кислородом, обычно окисляются некоторые биологически активные соединения. Это могут быть ненасыщенные липиды, из которых построены биологические мембраны, аминокислоты в составе белков и другие молекулы.
При диагностике введенный ФС под действием того же лазерного света начинает флуоресцировать. Излучение флуоресценции фиксируется специальной видеокамерой, и изображение опухоли проявляется на мониторе компьютера. Метод позволяет выявлять метастазы размером менее 1 мм, что не доступно ни одному из известных методов диагностики.
Разработанная в настоящей работе модификация ФДТ состоит в синхронизации лазерного воздействия с фазами снижения кровенаполнения опухолевой ткани по сигналам с датчиков пульса и дыхания, установленных на теле пациента. С учетом необходимой поправки на разницу времени прихода сигнала к датчику пульса и к области локализации опухоли лазерное воздействие производится только в моменты выдоха и диастолы сердца.
Для повышения клеточного иммунитета до, во время и после проведения курса ФДТ применялась разработанная ранее методика с использованием биоуправляемой магнитолазерной терапии с воздействием в фазы увеличения кровенаполнения в периоды вдоха и систолы сердца на тимус, селезенку и надвенно транскутально на кровь. Состояние клеточного и гуморального иммунитета оценивали как прямыми общепринятыми методами, так и путем косвенной оценки клеточного иммунитета с помощью дифференциальной термометрии.
Всего по предложенной методике ФДТ исследованы результаты лечения и реабилитации 90 больных, из них 13 – с раком молочной железы. В качестве контроля служили пациенты, которым применялась ФДТ с лазерным воздействием тех же параметров без биоуправления. Для достижения лечебного эффекта и успешной реабилитации пациентам данной группы повторно вынуждены были проводить ФДТ в режиме биоуправления.
У 10 больных раком молочной железы предшествовала химиотерапия (из них у четырех больных – лучевая терапия), которая сопровождалась интоксикацией. У восьми человек имелись метастазы. У пяти – отдаленные метастазы в печень и позвоночник. Метастазы в лимфатические узлы – у шести.
Вышеописанные методики могут быть применены при реабилитации больных с опухолями глубоких локализаций: печени и поджелудочной железы, матки, яичника, простаты, щитовидной железы, головного мозга, при саркомах различной локализации.
Cнижение и различные нарушения клеточного и гуморального иммунитета имели место практически у всех исследованных больных. Поскольку сама ФДТ могла снижать клеточный иммунитет, для закрепления положительного результата проводили повторные курсы повышения клеточного иммунитета с помощью биоуправляемой магнитолазерной терапии.
При ФДТ воздействия в фазах диастолы и выдоха снижало эффективную плотность мощности благодаря уменьшению теплоемкости ткани в моменты снижения кровенаполнения. Снижение необходимой для ФДТ эффекта плотности мощности в периоды уменьшения кровенаполнения опухолевой ткани происходит за счет уменьшения затрат энергии на нагрев крови. При этом уменьшается и теплопроводность ткани. В результате повышается избирательность деструкции опухолевых клеток, уменьшается зона тепловой денатурации и некроза окружающей здоровой ткани.
Метод биосинхронизации и биохронотерапии основан на экспериментальном изучении взаимосвязи ритмов биосинтеза, функции и энергетики на уровне отдельной клетки. С помощью прижизненной интерференционной микроскопии и регистрации ритмов содержания белка, электрофизиологической регистрации ритмов функциональной активности, микрокиноденситографии ритмов агрегации митохондрий и микрополярографи-ческого измерения ритмов напряжения кислорода была доказана энергетическая параметрическая зависимость функциональной индукции пластических процессов. Эта закономерность была подтверждена на тканевом, органном и организменном уровне. Для разных видов физиотерапии было установлено, что физические воздействия на ткань или орган в фазах увеличения кровенаполнения и увеличения энергообеспечения ответных реакций усиливают преимущественно биосинтетические восстановительные процессы, а в фазах снижения энергетики преимущественно деструктивные процессы.
В режиме автоматической синхронизации лазерного воздействия с ритмами центрального кровотока обнаружена нормализация уровня и спектра ритмов микроциркуляции крови в месте патологии. Режим биоуправления исключает неопределенность и непредсказуемость направленности интегральных реакций ткани, органа и организма на физиотерапевтическое воздействия за счет автоматического учета исходного состояния биосистемы. В режиме биоуправления оказалось возможным по комплексу показателей реакций на клеточном, тканевом и организменном уровнях определить оптимальные параметры лазерной терапии и ФДТ. При этом были использованы показатели реакции разжижения или желатинизации цитоплазмы (ритмы золь-гель переходов), уровень и спектр ритмов микроциркуляции крови, активность супероксиддисмутазы эритроцитов крови, вегетативный статус, клеточный иммунитет и некоторые другие диагностические показатели. На основании полученных результатов были разработаны и изготовлены аппараты для биоуправляемой лазерной терапии, ФДТ и другим видам биохронотерапии.
В клинических испытаниях при различных заболеваниях доказана эффективность метода биохронотерапии:
- в отсутствии негативных побочных реакций за счет расширения терапевтического диапазона параметров интенсивности,
- в стабильности лечебного эффекта за счет образования тканевой памяти и использования биологического таймера вместо физического,
- в ускорения лечебного эффекта за счет учета характера местной патологии за счет адекватного соотношения глубин амплитудной модуляции по пульсу, дыханию и тремору,
- в отсутствии адаптации к уровню физиотерапевтического воздействия за счет неравномерности дыхания и пульса пациента.
Применение методики биохронотерапии позволило существенно расширить показания для проведения ФДТ.
Применение ФДТ в режиме биоуправления и в сочетании с биохронотерапией для повышения клеточного иммунитета позволяет добиться лучших результатов при реабилитации онкологических больных. При онкологических заболеваниях замедляется рост опухолей и развитие метастазов, нормализуются иммунологические и гемодинамические показатели.
Вышеописанные методики возможно использовать при реабилитации больных с опухолями глубоких локализаций: печени и поджелудочной железы, матки, яичника, простаты, щитовидной железы, головного мозга, при саркомах различной локализации.
Возможность воздействия на опухоли глубокой локализации связана с особенностью проникновения лазерного света с рабочей длиной волны в биологическую ткань и с условиями биосинхронизации с ритмами золь-гель переходов в клетках поверхностных слоев, воспринимающих непосредственно лазерное воздействие.
Первое предположение, объясняющее фактически наблюдаемый эффект, состоит в том, что этот эффект обусловлен не только не посредственно проникшими в ткань фотонами, но и индукцией цепной реакции образования активных форм кислорода в зоне локализации ФС. Другое предположение основано на отличии эффекта при обычной ФДТ и ФДТ в режиме биоуправления, что можно объяснить переизлучением, возникающим уже в наружных нормальных клетках благодаря синхронизации ритмов лазерного воздействия с ритмами золь-гель переходов в этих клетках, синхронных в свою очередь с ритмами микроциркуляции крови и открытием капилляров в чередующихся ансамблях клеток с большей чувствительностью. Такая эстафетная ретрансляция сигналов может компенсировать поглощение на пути к локализации ФС в относительно глубокорасположенной опухоли. В пользу этого предположения свидетельствует более сильное свечение опухоли при одних и тех же параметрах лазерного излучения в случае режима биосинхронизации. Это явление и используется при реабилитации больных с глубокими локализациями опухолей.
Обнадеживающие результаты получены при противорецидивной терапии у прооперированных пациентов, в том числе и при метастазировании.
В клинику поступала больная, К., 43 лет, с диагнозом – рак яичников, 4 стадия. Асцит. Плеврит. Больной проведен лапароцентез – эвакуировано 6 литров асцитической жидкости. Проведено две плевральные пункции, эвакуировано 1100 мл жидкости. Проведено цитологическое исследование. Проведено два курса полихимиотерапии в связи с невозможностью хирургического вмешательства. При ультразвуковом исследовании обнаружено объемное образование правого яичника размерами 66,5 см3. Через 10 дней от момента начала реабилитационного лечения повторное ультразвуковое исследование показало уменьшение объемного образования до 27,6 см3. Больная успешно прооперирована.
Больной Д, 73 лет. Поступил с впервые выявленной аденокарциномой простаты. При ультразвуковом исследовании при поступлении обнаружено 2 узла в предстательной железе, в левой доле 5,1х6,1 см, в правой 5,9х6,6 мм. ПСА при поступлении 15,9. Результаты микроскопического исследования после биопсии: инфильтративный рост аденокарциномы 5 баллов по Глисону (3+2). В течение 2-х недель больному проведен курс реабилитации, после чего через 10 дней проведено повторное ультразвуковое исследование, которое обнаружило неоднородный узел гиперплазии с нечетким контуром размерами 1,8х1,6 мм. Контрольное ПСА – исследование – 1,5.
Больной М, 13 лет. Диагноз: медулобластома головного мозга. Оперирован в 2004 г. Поступил на реабилитационное лечение с жалобами на головокружение, неустойчивость походки, подташнивание. Объективно: бледность кожных покровов, выраженные неврологические знаки. После проведения двухнедельного курса реабилитационного лечения состояние больного улучшилось, исчезли симптомы интоксикации. Рентгенологическая картина стабильная, неврологические знаки сохраняются.
Представлены наиболее показательные случаи применения реабилитационного курса, выбранные из значительного количества больных с различной онкопатологией.
- Метод фотодинамической терапии с использованием в качестве фотосенсибилизатора хлорина е6 благодаря режиму биохронотерапии позволяет визуально регистрировать опухоли более глубокой локализации и разрушать опухолевую ткань при меньшей необходимой плотности мощности и более избирательно.
- Сочетание метода фотодинамической терапии с повышением клеточного иммунитета с помощью биоуправляемой магнитолазерной терапии в режиме биоуправления при воздействии на тимус, селезенку и надвенно на кровь в фазах систолы и вдоха пациента ускоряет и улучшает лечебный эффект и реабилитацию онкологических больных.
- Получены первые результаты, свидетельствующие об эффективности применения вышеизложенной методики для реабилитации онкологических больных.
