Kriticki Osnova terapiskog efekta selektivne hronoterapije (IHFT) je imunokorigirajuci efekat koji omogucava
Reguaciju broj imunih celija I povecava njihovu aktivnost protiv tumora.
U osnovi regulacije imunostatusa je smrt malignih celija koji aktiviraju celiski imunitet ( nivo T u limfocitima) Molekulni mehanizmi direktnog fotodinamickog ostecenja malignih celija,zasnivaju se
Na fotohemiskim reakcijama dve vrste.
Fotooksidacija prvog tipa ukljucuje direktno izlaganje uzbudjenom fotosenzibilizatora (FS)sa supstratom, sto dovodi do formiranja prelazna jedinjenja koja reaguje sa kiseonikom sa generacijim
njihovih slobodnjih radikala.U reakcijama drugog tipa dolazi do prenosa energije iz senzibilizatora u uzbudjenom stanju molekuli kiseonika da bi formirali singletni kiseonik.Singlet kiseonik , zauzvrat formira nestabilne ciklicne perokside , lako se razgradjuju u termickim I enzimskim procesima.Pri tome
formiraju se dekstrutivni proizvodi supstrata,I slobodni radikali. Rezultat obe vrste reakcije je stvaranje
aktivnih oblika kiseonika (ROS) , kao sto susingletni kisonik , superoksidni( Jon) I gidroksilni radikal.
Obrada visoko toksicnih (ROS) je uzrok ostecenja subceluralne structure I poremecaji zivih celija vanceliskih struktura tkiva. Neposredni rezultat delovanja (IHFT)na celiju moze biti nekroza,apoptoza ili zaustavljanje celiskog ciklusa praceno oporavak normalnog zivota.
Druga vazna komponenta smrti malignog tumora , lezi u fotodinamickom uticaju,na krvne sudove tumora, I smanjenje vaskularizacije.Kao sto je pokazano fluorocentnim I radiozotopske metode, u ekstracelularnim prostorima (FS) se akumuliraju pretezno u sudovima tumora I I perivaskularnom tkivu
gde indukuje stvaranje nivoa aktivacije (ROS)koji uzrukuje aktivacija peroksidnih oksinidipida membrane
I enzimskih endotelnih sistema koje igraju vaznu ulogu, u ostecenju endotela I drugih celija vaskularnog zida,fototoksicne promene endotela posude mogu pokrenuti niz dogadja koji dovodi do potpune okluzije krvnih sudova tumora.Posledica IHFT indukovanog oksidivni stress je celiska smrt, troficki poremecaji oksigenacije tkiva, kao rezultat ishemiske vaskularne povrede tumora.
Ovi procesi zauzvrat pokrecu mehanizme inflomaternih imunih odgovora.
Primarna povreda tkiva ko ja se javlja u tumoru nakon IHFT, sluzi kao pocetni trenutak imunoloske reakcije.Sledece sledi aktivacija serije efektorskih mehanizma, sekudarno inflamotorne altiracije
tkiva, vaskularne reakcije(vazodilatacija,tromboza) celiska reakcija (hemotaksija Fagocitoza) Upalna
(imunoloska reakcija)reakcija ostecuje tkiva glavna dakle, kao rezultat poremecaja sistema snabdevanju krvlju.Fotooksidacija lipida I proteina membrane celija I krvnih sudova tumora je glavni I najznacajni poremecaj koji indukuje ICHFT u tumorima kada se koriste razliciti FS Ove dekstruktivne promene izazijaju aktivaciju fosfolipaza I ubrzanedegradacije ostecenih membranskih fosfolipada. Masivno membranskih lipidnih fragmenta I formiranje derivate arahidonske kiseline(troboksan,prostoglandini,leukotreni)promovisu regrutovanje I aktivaciju efektorskih celija imunoloske reakciije.Hemoaktraktna svojstva takodje imaju formileptidekoji su nastali proteolizom
proteina na mestu ostecenja, komponente citokinji(IL-1,IL-6,IL-10, TNF-a ,G-CSF)Akumulacija celija
mijeloidne serije je kljucna razvojni dogadjaj inflamatorne (immune)reakcije u tumorskom tkivu posle IHFT.Prve celije umesto imunog sistema lokalizacije tumora su neotrofili.Akumuliranje u posudoma I perivaskularnoj podrucja ,neotrofili oslobodjaju toksicne proizvode metobolizak kiseonika I lizosomolni enzimi koji indukuju ostecenje krvnih sudova tumora i tumorskih celija.Neotrofili pojacava ju process umunoloske upale I modulira aktivnost T-i B celijasintezom niza citokina (IL-1,IL-6, THF-a)
Nakon invazije tumori neotrofila u tumorskom tkivu povecava broj gojaznih celija.Oslobadjanje sadrzaja mogranula mastocida I hemiatraktanti mrtvih neotrofila su signal za sledeci talas invazije imunih celija ukljucujuci makro fage i monociti.U radu BUGELESKI .P.J I dr pokazano da makrofagi igraju vaznu ulogu u daljem razvoju procesa u tumorskom tkivu,otkrilisu da stromalne celije najduze zadrzavaju lek, su makrofagi, ovi podaci su u skladu sa rezultatima KROSL-A ET AL.Efekat Inhibacije rasta tumora postizi se
Kao rezultat sekrecije proizvoda toksicnih za tumorske celije.(Ros, lizosomolnih enzima, proinformatalnih cikotina)povecavanje fagocitne I killer aktivnosti makrofaga.
Verovatno je signal aktivacije makrofaga u IHFTu prepoznavaju Ifagocitoza unistenih tumorski celija.
Razvoj IHFT-a indukovani imuni odgovor pracen povecanom sintezom fagocitni makrofagi sirokog spectra citokina ;IL-1,IL-2,IL-10,IL-6 G-CSF-a, IFN-u.Poznato je da ovi posrednici kontrolisu vazne faze
Imunoprocesa inducirajuci kriticki prokoagulatna aktivnost makrofaga I endoteliocita , sinteza adhezevnih molekula,hemoatrakcija leukocita u zariste upale , stimulisu citotoksicnost granulocita I makrofaga povecavaju fagocitoz .Makrofag citokini ukljucuju imuni proces polimorfonuklearni leukuciti
Endotelne I druge celije.Jos jedan vazan component sekundarnog odgovora , su imuni odgovori specificni za tumor.Intezivno unistavanje celija u IHTT tumorima posredovanim gore navedenim mehanizmima, dovodi do formiranje antitumorskog imuniteta.Prema autori rada DOUGHRTI T.J
ET.AL.je razvoj specifican immune reakcije ukljucuju nekoliko koraka. Prva faza je aktivacija tumora, saradnika makrofagi dentricnih celija, medijatori upale regrutovani u podrucje tumorskih cvorova.
Ove celije ucestvuju u prezentaciji imunokopitentim celijama antigena ubujenih ili ostecenih PDT tumorskih celija kao I proizvoda upalne dekstrukcije tumora tkanine. Celija koja prestavlja antigen
(APK) vrsi obradu tumorskih antigena I prizentuju ih svojim membranama u kompleksu sa antigenima GKGS , prezentacija tumorskih antigena je pracena stimulacijom T pomogaca, koji zauzvrat indukuju process formiranje populacije tumora specificnih citotoksicnih T celija. Aktivirani citotoksicni linfociti interaguju sa tumorskom celijom , uzrukuju njenu smrt kroz dva glavna mehanizma . Pri kontaktu
CD8+T perforiran linfocit koji sadrzi granule ovih celija, I oslobadjaju svoj sadrzaj u jaz izmedju citotoksicne celije I njene mete , uzrukujuci unistavanje ciljne celije.Kompleks podataka o reakcijama omogucava modulaciju imunog odgovora, aktiviranjem T I B linfocita, sto dovodi do antitumorskog efekta I smanjuje rizik od komplikacija u pozadini antitumorskog lecenja ( operacija, radioterapije , hemioterapije)
